EMA evaluează toate tratamentele injectabile cu fier după raportarea unor cazuri severe de hipofosfatemie și osteomalacie

Agenţia Europeană a Medicamentului (EMA) a iniţiat o evaluare privind siguranţa tuturor medicamentelor injectabile care conţin fier şi sunt disponibile în Uniunea Europeană (UE). Decizia a fost luată după raportarea unor cazuri severe de scădere a concentraţiei de fosfat din sânge, unele asociate cu osteomalacie, o afecţiune în care mineralizarea oaselor este insuficientă. Evaluarea va determina dacă măsurile existente pentru reducerea acestui risc sunt suficiente şi dacă autorizaţiile acestor medicamente trebuie modificate.

Medicamentele injectabile cu fier sunt utilizate pentru tratarea deficitului de fier şi a anemiei feriprive atunci când administrarea orală nu este posibilă, nu oferă rezultate suficiente sau când rezervele de fier trebuie refăcute într-un timp scurt.

Aceste tratamente sunt administrate, printre altele, pacienţilor cu insuficienţă renală care fac dializă, înainte sau după anumite intervenţii chirurgicale, persoanelor cu insuficienţă cardiacă, femeilor care au un deficit sever de fier în timpul sarcinii sau după naştere şi pacienţilor cu afecţiuni ce împiedică absorbţia corespunzătoare a nutrienţilor în intestin.

Procedura europeană vizează preparatele care conţin carboximaltoză ferică, derizomaltoză ferică, gluconat feric, complex hidroxid feric-polimaltoză, dextran de fier şi sucroză de fier. În funcţie de produs, aceste medicamente pot fi administrate prin injecţie sau perfuzie intravenoasă, intramuscular ori prin aparatul de dializă.

Preparatele cu fier administrate pe cale orală nu fac parte din evaluare.

EMA precizează că medicamentele orale furnizează cantităţi mult mai mici de fier într-un anumit interval de timp. Din acest motiv, probabilitatea ca ele să provoace hipofosfatemie este mai redusă.

De ce este important fosfatul

Fosfatul are un rol esenţial în numeroase procese biologice, inclusiv în mineralizarea şi menţinerea structurii oaselor. Reducerea excesivă a concentraţiei sale în sânge, cunoscută sub denumirea de hipofosfatemie, poate provoca oboseală, dureri musculare şi dureri osoase.

Atunci când hipofosfatemia este severă sau persistă mult timp, poate apărea osteomalacia. În această afecţiune, procesul normal de mineralizare a ţesutului osos este afectat. Consecinţele pot include dureri osoase şi, în anumite cazuri, fracturi.

Hipofosfatemia şi osteomalacia asociată acesteia sunt deja reacţii adverse cunoscute în cazul preparatelor injectabile care conţin carboximaltoză ferică.

Potrivit EMA, hipofosfatemia este menţionată în informaţiile despre aceste medicamente drept o reacţie adversă frecventă. Aceasta înseamnă că poate afecta până la una din zece persoane tratate. În cazul osteomalaciei asociate hipofosfatemiei, datele disponibile nu permit deocamdată stabilirea frecvenţei.

Informaţiile actuale referitoare la aceste produse prevăd deja măsuri de reducere a riscului. Printre acestea se numără monitorizarea concentraţiei serice a fosfatului la persoanele care primesc doze mari sau urmează tratamente de lungă durată, precum şi la pacienţii care prezintă factori de risc cunoscuţi.

Cazuri severe după una sau două administrări

Noua evaluare a fost iniţiată după apariţia unor raportări care au pus sub semnul întrebării eficienţa măsurilor existente în cazul preparatelor cu carboximaltoză ferică.

EMA menţionează cazuri severe de hipofosfatemie, unele dintre acestea evoluând către osteomalacie. Situaţii de acest fel au fost raportate inclusiv la persoane care primiseră doar una sau două administrări şi care nu aveau factori de risc cunoscuţi. În anumite cazuri, hipofosfatemia a fost identificată cu întârziere.

O posibilă explicaţie este faptul că simptomele se pot suprapune. Oboseala şi durerile musculare sau osoase provocate de hipofosfatemie pot fi confundate cu manifestările deficitului de fier. De asemenea, unele modificări ale oaselor, inclusiv cele provocate de osteomalacie, nu sunt întotdeauna vizibile la radiografie.

Deşi datele care au dus la iniţierea procedurii s-au referit în principal la carboximaltoza ferică, raportarea unor cazuri similare şi în cazul altor preparate injectabile cu fier a determinat EMA să extindă evaluarea la întreaga clasă de medicamente injectabile care conţin fier.

FDA a introdus recent cea mai severă avertizare de siguranţă pentru un preparat cu fier

Decizia europeană a fost anunţată la doar câteva zile după adoptarea unei măsuri în Statele Unite pentru unul dintre aceste tratamente.

La 1 septembrie, Administraţia pentru Alimente şi Medicamente (FDA) din Statele Unite a introdus, în informaţiile de prescriere pentru carboximaltoza ferică injectabilă, cea mai importantă avertizare de siguranţă utilizată de agenţie, „Boxed Warning”. Măsura a fost luată din cauza riscului de hipofosfatemie simptomatică.

Riscul nu este nou.

FDA a introdus încă din 2020 o avertizare privind hipofosfatemia simptomatică. În 2023, aceasta a fost completată cu recomandări pentru monitorizarea fosfatului la pacienţii cu risc şi la cei care primesc un nou ciclu de tratament în decurs de trei luni. Tot atunci au fost incluse osteomalacia şi fracturile printre posibilele complicaţii pe termen lung. Avertizarea a fost actualizată din nou în 2025, pentru a include factori de risc suplimentari.

În pofida acestor măsuri, o evaluare realizată de FDA în 2026, pe baza mai multor surse de date, a arătat că hipofosfatemia simptomatică a continuat să fie raportată. Unele cazuri au apărut după o singură administrare, iar altele după tratamente repetate. Au existat pacienţi care au avut nevoie de spitalizare, de tratament pentru corectarea deficitului de fosfat timp de săptămâni sau luni şi de monitorizare medicală îndelungată.

FDA a constatat, de asemenea, că nivelul fosfatului este măsurat în mai puţin de 20% dintre episoadele de administrare a acestui tratament, potrivit datelor sistemului Sentinel al agenţiei. În consecinţă, autoritatea americană a decis introducerea avertizării maxime şi recomandă verificarea concentraţiei de fosfat înaintea unui nou ciclu de tratament la pacienţii cu risc sau atunci când medicamentul este administrat în decurs de trei luni de la ciclul anterior.

Ce va analiza EMA

În Europa, evaluarea este realizată de Comitetul pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă (PRAC) al EMA. Procedura a fost solicitată de autoritatea austriacă pentru medicamente.

Comitetul va analiza riscul de hipofosfatemie şi de complicaţii osoase asociate acesteia pentru toate preparatele injectabile cu fier incluse în evaluare. De asemenea, va verifica dacă măsurile existente pentru prevenirea şi reducerea acestor riscuri sunt suficient de eficiente.

PRAC va stabili dacă noile date modifică raportul dintre beneficiile şi riscurile acestor tratamente. Totodată, comitetul va decide dacă sunt necesare schimbări ale autorizaţiilor de punere pe piaţă.

În această etapă, iniţierea evaluării nu înseamnă o modificare a recomandărilor privind siguranţa sau utilizarea medicamentelor vizate.

După finalizarea analizei, PRAC va formula recomandări.

Întrucât medicamentele vizate sunt autorizate la nivel naţional în statele europene, recomandările vor fi transmise Grupului de coordonare al procedurilor de recunoaştere mutuală şi descentralizată pentru medicamentele de uz uman (CMDh). Organismul reprezintă statele membre ale UE, precum şi Islanda, Liechtenstein şi Norvegia, şi va adopta o poziţie privind eventualele măsuri necesare.